Cilgavimabe + tixagevimabe para profilaxia pré-exposição à Covid19, em indivíduos adultos e pediátricos (com 12 anos de idade ou mais, pesando pelo menos 40 kg) / Cilgavimab + tixagevimab for pre-exposure prophylaxis to Covid19, in adult and pediatric subjects (12 years of age or older) more, weighing at least 40 kg)

INTRODUÇÃO: A vacinação contra a COVID-19 representa a melhor estratégia para o controle da pandemia, uma vez que contribuiu diretamente para a diminuição dos casos da doença, hospitalização e mortalidade. Contudo, alguns indivíduos, incluindo os imunocomprometidos ou aqueles que apresentam alguma contraindicação específica à vacinação, permanecem em risco. Dessa forma, medicamentos vêm sendo desenvolvidos e estudados com o intuito de promover a imunoprofilaxia, de modo a conferir uma proteção adicional a populações específicas. Destaca-se neste contexto a combinação de tixagevimabe/cilgavimabe (AZD7442), dois anticorpos monoclonais neutralizantes do vírus SARS-CoV-2, administrados em dose única (150 mg cada, via intramuscular), a qual demonstrou resultados promissores em estudos in-vitro e clínico de fase 1. PERGUNTA DE PESQUISA: Uso de AZD7442 é seguro, eficaz e efetivo na profilaxia pré-exposição à COVID-19 de pessoas com risco aumentado de resposta inadequada a vacinação ou daqueles em que a vacinação não está recomendada? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Para a seleção da evidência clínica, foi conduzida uma revisão sistemática nas bases Medline, via PubMed, Embase, Cochrane Library e LILACS para identificar ensaios clínicos randomizados (ECR), estudos observacionais e revisões sistemáticas que avaliassem a eficácia, efetividade e seguran

Molnupiravir para pacientes infectados por SARS-CoV-2 não hospitalizados com alto risco de agravamento da doença / Molnupiravir for non-hospitalized SARS-CoV-2 infected patients at high risk of disease worsening

INTRODUÇÃO: Pacientes com Covid-19 que apresentam fatores de risco tais como idade avançada, imunodepressão, obesidade e doenças cardiovasculares têm risco aumentado de internação, intubação e morte. De acordo com dados brasileiros, o risco de morte por Covid-19 aumenta com o número de fatores de risco que o paciente apresenta, sendo igual a 17% em pacientes com 2 fatores de risco e 76% na presença de 8 fatores de risco. Além disso, mesmo aqueles pacientes que sobrevivem a uma internação em terapia intensiva frequentemente enfrentam sequelas e representam alto custo para o sistema de saúde. O medicamento molnupiravir tem o objetivo de prevenir internações, complicações e morte. Ele é indicado para pacientes com Covid-19 leve a moderada não hospitalizados, sem oxigenação suplementar, com até 5 dias do início dos sintomas. Apesar dos avanços da vacinação no Brasil, evidências sobre a falha vacinal em idosos e imunodeprimidos destacam a importância da disponibilidade de alternativas terapêuticas para essas populações. PERGUNTA DE PESQUISA: O medicamento molnupiravir é eficaz, seguro e custo-efetivo para pacientes com Covid-19 leve a moderada não hospitalizados que apresentam alto risco de agravamento da doença? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foi identificado apenas um ensaio clínico de fase 3 sobre a eficácia e segurança do molnupiravir para o tratamento de pacientes adultos infectados com SARS-CoV-2 com doença leve à moderada cujos resultados estavam publicados. Este foi um ensaio randomizado, duplo cego e controlado por placebo em que a intervenção consistiu na administração de 800 mg de molnupiravir duas vezes ao dia por 5 dias. O estudo incluiu 1.433 pacientes com início dos sintomas há não mais que 5 dias, não hospitalizados e com pelo menos um fator de risco para agravamento da doença. Pacientes vacinados contra a Covid-19 foram excluídos. O desfecho primário analisado foi a ocorrência de hospitalização ou morte até o 29º dia após o início do tratamento. O risco de hospitalização ou morte no grupo molnupiravir foi de 6,8% versus 9,7% no grupo placebo, uma diferença de risco absoluta de -3% (IC95%: -5,9 a -0,1%) e hazard ratio de 0,69 (IC95% 0,48 a 1,01). Em relação à segurança, a incidência de eventos adversos foi similar entre os grupos. Os eventos adversos mais frequentes (incidência > 2%) foram pneumonia relacionada à Covid-19, diarreia e pneumonia bacteriana. Em março de 2022, a OMS publicou uma revisão sistemática com metanálise em rede que incluiu os resultados de 6 estudos (alguns ainda não publicados) que avaliaram o uso do molnupiravir para a mesma indicação deste parecer. Os estudos incluíram um total de 4.827 pacientes. A metanálise mostrou uma redução de 43 internações a cada 1.000 pacientes tratados com molnupiravir em comparação ao placebo, evidência que foi classificada como de certeza moderada. No caso da mortalidade, o molnupiravir evitaria 6 mortes em cada 1.000 pacientes, evidência classificada como de certeza baixa. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada análise de custo-utilidade empregando-se um modelo de microssimulação comparando o molnupiravir ao cuidado padrão. A perspectiva adotada foi a SUS e o horizonte temporal de 1 ano. A razão de custo-efetividade incremental foi igual a R$ 7.613,57/QALY. Na análise de sensibilidade probabilística, todas as simulações resultaram abaixo de um limiar de R$ 40.000,00 (1 PIB per capita). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A incorporação do molnupiravir para uma população elegível composta por pacientes com idade igual ou superior a 65 anos e pacientes adultos imunodeprimidos independentemente da idade para os quais existe contraindicação absoluta de uso do nirmatrelvir/ritonavir resultaria em uma possível economia estimada em R$ R$ 50.969.814,96 em 5 anos considerando-se a incidência de casos observada em dezembro de 2021 e R$ R$ 526.179.820,11 se considerada a incidência observada em janeiro de 2022, quando ocorreu o pico de casos da doença devido à variante ômicron. Uma redução do risco de internação por Covid-19 poderia levar a um aumento de custos no horizonte temporal de 5 anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas três tecnologias para compor o esquema terapêutico da COVID-19 em adultos não-hospitalizados, que não necessitam de oxigênio suplementar e que apresentam risco aumentado de progressão para COVID-19 grave: bebtelovimab (anticorpo monoclonal neutralizante, totalmente humano, do tipo IgG1), remdesivir (antiviral, pró-droga do nucleotídeo adenosina) e amubarvimab + romlusevimab (Anticorpo monoclonal neutralizante, derivado de plasma convalescente de pacientes com COVID-19). CONSIDERAÇÕES FINAIS: O molnupiravir provavelmente reduz o risco de hospitalização ou morte em pacientes com Covid19 leve à moderada e que apresentam risco de agravamento da doença. Porém, de acordo com as evidências disponíveis, o efeito relativo não foi estatisticamente significativo e o efeito absoluto é modesto e inferior ao de outro medicamento já incorporado para mesma indicação. O fato de o medicamento ter sido testado apenas em pacientes não vacinados contribui para a incerteza quanto à sua eficácia. O molnupiravir é embriotóxico e pode afetar o desenvolvimento de ossos e cartilagens e, por isso, é contraindicado para crianças, adolescentes, gestantes e lactantes e sendo necessário adotar medidas contraceptivas por até quatro dias após o fim do tratamento no caso de mulheres e três meses no caso de homens. Os riscos a longo prazo oriundos do uso do medicamento, em especial efeitos mutagênicos, ainda são incertos, porém provavelmente baixos nas condições de uso do medicamento. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, a Conitec, em sua 109ª Reunião Ordinária, realizada no dia 09 de junho de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação no SUS do molnupiravir para tratamento de pacientes com Covid-19 leve à moderada, não hospitalizados, que não requerem oxigenação suplementar e que apresentam alto risco para agravamento da doença. Foi discutido em plenário que existe incerteza quanto ao potencial benefício do medicamento. Além disso, os dados sobre o efeito mutagênico do molnupiravir em células humanas ainda são escassos de forma que a segurança de seu uso ainda é incerta. CONSULTA PÚBLICA: Das 128 contribuições recebidas, 27 contribuições foram de cunho técnico-científico e 101 contribuições de experiência ou opinião. Um total de 25 contribuições técnico-cientificas e 90 contribuições de experiência ou opinião discordaram da recomendação preliminar da Conitec de não incorporar o molnupiravir. As contribuições técnico-científicas a favor da incorporação do medicamento argumentaram que o molnupiravir é um medicamento seguro e eficaz para tratamento da Covid-19 e ressaltaram a importância da disponibilidade de mais uma opção terapêutica para tratamento da doença. As contribuições relacionadas à avaliação econômica e análise de impacto orçamentário foram analisadas e, como consequência, novas análises foram realizadas as quais são apresentadas neste relatório. As contribuições de experiência ou opinião ressaltaram a eficácia e segurança do medicamento para a população alvo. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Diante do exposto, os membros presentes do Plenário da Conitec, em sua 111ª Reunião Ordinária, realizada no dia 04 de agosto de 2022, deliberaram, por maioria simples, recomendar a não incorporação, no SUS, do molnupiravir para tratamento de pacientes com Covid-19 leve à moderada, não hospitalizados, que não requerem oxigenação suplementar e que apresentam alto risco para agravamento da doença. Para essa recomendação, a Conitec considerou que a consulta pública não trouxe elementos novos que alterassem a recomendação preliminar. Foi assinado o registro de deliberação nº 760/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o molnupiravir para tratamento de pacientes com Covid-19 leve a moderada, não hospitalizados, que não requerem oxigenação suplementar e que apresentam alto risco para agravamento da doença, conforme a Portaria nº 102, publicada no Diário Oficial da União nº 173, seção 1, página 129, em 12 de setembro de 2022.

Tocilizumabe para o tratamento de pacientes adultos com Covid-19 hospitalizados / Tocilizumab for the treatment of hospitalized adult COVID-19 patients

INTRODUÇÃO: O tocilizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado recombinante IgG1 dirigido contra o receptor da interleucina-6 (IL-6, citocina pró-inflamatória), pode representar uma estratégia para a redução da duração ou gravidade da infecção causada por SARS-CoV-2 em pacientes hospitalizados devido as suas propriedades imunossupressoras e potencial de controle sobre a disfunção imunitária e a inflamação. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso de tocilizumabe é eficaz e seguro no tratamento de pacientes adultos com COVID-19 hospitalizados, quando comparado as opções terapêuticas recomendadas no Brasil? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Para seleção das evidências clínicas foi conduzida uma revisão sistemática da literatura em busca de ensaios clínicos randomizados (ECR) e revisões sistemáticas com meta-análises (RSMA) que avaliassem os efeitos do tocilizumabe como monoterapia ou associado aos cuidados usuais - definidos aqui como 'terapia padrão' (corticoesteróides sistêmicos, anticoagulantes, antimicrobianos/antivirais) n

Sotrovimab para el tratamiento de pacientes con COVID-19 / Sotrovimab for the treatment of patients with COVID-19

INTRODUCCIÓN: El sotrovimab está disponible en presentación de 500 mg/8 ml (62,5 mg/ml). La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) de los Estados Unidos autorizó en 2021 el uso de sotrovimab para el tratamiento de COVID-19 de leve a moderado en adultos, y ciertos pacientes pediátricos con resultados positivos de pruebas virales directas de SARS-CoV-2, y que tienen un alto riesgo de progresión a COVID-19 grave, incluidos hospitalización o muerte. La institución recomienda que debe ser administrado por un proveedor de atención médica calificado como una infusión intravenosa única tan pronto como sea posible después de la prueba viral positiva para COVID-19 y dentro de los siete días posteriores al inicio de los síntomas. (13) La Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicines Agency), en cambio, la ha autorizado en 2021 para el tratamiento de la COVID-19 en adultos y adolescentes (a partir de 12 años y con un peso mínimo de 40 kg) que no necesitan oxígeno suplementario y que tienen un mayor riesgo de que la enfermedad se agrave. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de sotrovimab para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Argentina. MÉTODOS: Efectos en la Salud: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada a la pandemia aparece y se modifica, se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Implementación Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, en pacientes hospitalizados se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. RESULTADOS: Se identificaron dos revisiones sistemáticas que cumplieron con los criterios de inclusión del presente informe. Se identificaron tres ECA que incluyeron 4934 pacientes con COVID-19, en los que se administró sotrovimab en comparación con el mejor estándar de atención. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia muestra que existe incertidumbre en el efecto de sotrovimab sobre la mortalidad y la necesidad de ventilación mecánica (certeza muy baja ⨁◯◯◯). Sotrovimab probablemente reduzca las hospitalizaciones en pacientes con enfermedad leve de reciente comienzo y factores de riesgo para progresión a enfermedad severa. Sin embargo, la magnitud de la reducción solo resulta importante (mayor a 1%) para pacientes sin esquema de vacunación completo o con riesgo de respuesta inmune inapropiada. La tecnología no está autorizada para su comercialización por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) de nuestro país al momento de la fecha de realización del presente informe. Asimismo, su costo estimado es elevado y tendría un gran impacto presupuestario si se tiene en cuenta la elevada población objetivo a ser tratada. Las guías de práctica clínica de alta calidad metodológica actualizadas sugieren a favor de usar sotrovimab en pacientes con alto riesgo de hospitalización, no vacunados y con factores de riesgo (edad e inmunocomprometidos) teniendo en cuenta las variables circulantes en la región, dado que no resulta efectivo frente a la variante Omicron.

Nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) para el tratamiento de pacientes con COVID-19: [2 de julio de 2022] / Nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) for the treatment of patients with COVID-19: [July 2, 2022]

INTRODUCCIÓN: El nirmatrelvir es un inhibidor de la proteasa biodisponible por vía oral que es activo frente a MPRO, una proteasa viral que desempeña un papel esencial en la replicación viral al escindir las 2 poliproteínas virales.15 Ha demostrado actividad antiviral frente a todos los coronavirus que se sabe que infectan a los humanos.16 El nirmatrelvir es empaquetado con ritonavir (como Paxlovid), un inhibidor del citocromo P450 (CYP) 3A4 y agente potenciador farmacocinético que se ha utilizado para potenciar los inhibidores de la proteasa del VIH. Se requiere la coadministración de ritonavir para aumentar las concentraciones de nirmatrelvir al rango terapéutico objetivo. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de nirmatrelvir-ritonavir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Argentina. MÉTODOS: Efectos en la Salud: Se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma Love de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Implementación: Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, en pacientes hospitalizados se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. RESULTADOS: Se identificaron dos sistemáticas que cumplieron con los criterios de inclusión del presente informe. Se identificó un ECA que incluyó 2085 pacientes en los que nirmatrelvir-ritonavir se comparó con el tratamiento estándar en pacientes con COVID-19. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia muestra que nirmatrelvir-ritonavir tiene un efecto incierto sobre la mortalidad en pacientes con COVID-19 leve o moderada de reciente comienzo, con factores de riesgo para progresar a enfermedad grave que no han sido vacunados. En esta población, probablemente disminuya la necesidad de hospitalización sin aumentar los eventos adversos severos. Esta tecnología no ha sido probada en personas vacunadas ni en otros escenarios. La tecnología no está autorizada para su comercialización por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) de nuestro país. Aunque la forma de administración oral es simple, la experiencia en otros países muestra que el costo estimado es elevado siendo la población objetivo muy grande. Hay incertidumbre sobre si podrían existir además problemas de suministro que afecten la disponibilidad y la equidad en la distribución. Las guías de práctica clínica de alta calidad metodológica actualizadas incluidas tenderían a recomendar el tratamiento. Aquellas que recomiendan en forma condicional a favor se basan en el beneficio observado en personas de muy alto riesgo no vacunadas con enfermedad de reciente comienzo, y su facilidad de administración. Las que entregan recomendaciones en contra se basan en el costo comparativo muy elevado, para una población objetivo muy amplia y la baja certeza en su efecto sobre la mortalidad.

Molnupiravir para el tratamiento de pacientes con COVID-19: [2 de Julio de 2022] / Molnupiravir for the treatment of COVID-19 patients: [July 2, 2022]

INTRODUCCIÓN El molnupiravir (EIDD-2801 o MK-4482-013) es un profármaco de un análogo de ribonucleósido antivírico, que se administra por vía oral, y tiene actividad contra el SARS-CoV-2 in vitro. Actualmente la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) ha aprobado, bajo el esquema de autorización de uso de emergencia, la comercialización de molnupiravir en adultos con COVID-19 de leve a moderado, que tienen un alto riesgo de progresión a enfermedad grave, incluida la hospitalización o la muerte, y para quienes los tratamientos alternativos autorizados por la FDA no son accesibles o clínicamente apropiadas.(14) La Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicine Agency) y la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) aún no han autorizado su comercialización para ninguna indicación. El 4 de noviembre del 2021 la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios de Reino Unido se ha convertido en el primer país del Mundo en autorizar su comercialización en personas que tienen COVID-19 de leve a moderado y al menos un factor de riesgo para desarrollar una enfermedad grave (como obesidad, edad avanzada (> 60 años), diabetes mellitus o enfermedades cardíacas). OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de molnupiravir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Argentina. MÉTODOS: Efectos en la Salud: Se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Implementación: Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, en pacientes hospitalizados se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. RESULTADOS: Se identificaron dos revisiones sistemáticas que cumplieron con los criterios de inclusión del presente informe. Se identificaron seis ECA que incluyeron 3.653 pacientes con COVID-19, en los que se administró molnupiravir en comparación con el mejor estándar de atención. Se describen los efectos absolutos y la certeza en dichos efectos de molnupiravir para pacientes con COVID-19. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia muestra que existe incertidumbre en el efecto de molnupiravir sobre la mortalidade. Molnupiravir probablemente reduzca las hospitalizaciones en pacientes con enfermedad leve de reciente comienzo y factores de riesgo para progresión a enfermedad severa. Sin embargo, la magnitud de la reducción solo resulta importante (mayor a 1%) para pacientes sin esquema de vacunación completo o con riesgo de respuesta inmune inapropiada. La tecnología no está autorizada para su comercialización por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) de nuestro país al momento de la fecha de realización del presente informe y se encuentra disponible en forma limitada en una sola provincia. Asimismo, el costo estimado es elevado, más aún teniendo en cuenta la elevada población objetivo a ser tratada. Las guías de práctica clínica de alta calidad metodológica actualizadas sugieren a favor de usar molnupiravir en pacientes con alto riesgo de hospitalización, no vacunados y con factores de riesgo (edad e inmunocomprometidos).

Remdesivir para el tratamiento de pacientes con COVID-19: (3 de junio de 2022) / Remdesivir for the treatment of patients with COVID-19: (June 3, 2022)

INTRODUCCIÓN: El remdesivir fue evaluado originalmente en ensayos clínicos para abordar el brote de virus del ébola en 2014.(13) Con la demostración de que remdesivir poseía una amplia actividad contra otros virus de ARN, incluidos los coronavirus, múltiples grupos evaluaron su actividad antiviral in vitro como in vivo en otras indicaciones. Posteriormente, se confirmó su actividad antiviral contra los coronavirus zoonóticos MERS, así como los coronavirus humanos circulantes HCoV-OC43 y HCoV-229E, agentes causantes del resfriado común.(14) Recientemente, también ha demostrado su actividad in vitro frente al SARS-CoV-2.(15) En un modelo de macaco Rhesus con infección por SARS-CoV-2 donde el tratamiento con remdesivir se inició poco después de la inoculación, los animales tratados con este fármaco presentaron niveles de virus más bajos en los pulmones y menos daño pulmonar respecto a los animales de control. Aunque este modelo animal no representa la enfermedad grave observada en algunos pacientes con COVID-19, se tomaron estos hallazgos como una posibilidad biológica para iniciar estudios clínicos con este fármaco antiviral en pacientes con COVID-19. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de remdesivir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Argentina. MÉTODOS: Efectos en la Salud: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada a la pandemia aparece y se modifica, se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma L- ove de Epistemonikos https://app.iloveevidence.com/topics para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente. De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos y la certeza en dichos efectos. Para la priorización de los desenlaces se adoptó una perspectiva desde el paciente considerando sus potenciales preferencias. La selección se realizó por consenso entre los autores y supervisores del informe considerando los resultados de múltiples ejercicios de priorización publicados, realizados en el marco del desarrollo de distintas guías de práctica clínica. Implementación: Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, en pacientes hospitalizados se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: Se identificaron tres revisiones sistemáticas que cumplieron con los criterios de inclusión del presente informe y reportaron resultados: Las revisiones sistemáticas identificadas incluyeron 12 estudios aleatorizados para remdesivir en COVID19 que aleatorizaron un total de 9869 pacientes. Los resultados de 12 ECCA, incluyendo los resultados finales del ensayo SOLIDARITY, muestran que, en pacientes hospitalizados con COVID-19 y enfermedad de moderada a crítica, el remdesivir probablemente reduce la mortalidad y la necesidad de ventilación mecánica invasiva, y podría mejorar el tiempo de resolución de los síntomas. La certeza de la evidencia fue clasificada como moderada debido a la imprecisión. En pacientes con enfermedad leve de comienzo reciente, el remdesivir podría reducir las hospitalizaciones, pero la certeza de la evidencia es baja también por imprecisión. Adicionalmente, existe información sobre la efectividad in vitro de remdesivir frente a las diferentes variantes de SARS-CoV-2. Esta información se encuentra disponible en OpenData Portal, que condensa lo reportado por conjunto priorizado de publicaciones (preprints y artículos revisados por pares). resultados muestran que remdesivir podría tener una efectividad similar frente a las nuevas variantes del SARS-CoV-2, incluida Omicrón y subvariantes (B.1.1.529; BA.1.1; BA.1; BA.1 [+Q493K]; BA.2; B.1.1.529 [+F694Y] en comparación de las variantes predominantes al momento de realizarse los estudios. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia disponible, muestra que en pacientes con enfermedad leve o de reciente comienzo y factores de riesgo para progresión a enfermedad severa, remdesivir podría disminuir las hospitalizaciones y podría aumentar la velocidad para la mejoría clínica y resolución de los sintomas. Sin embargo, la magnitud de la reducción solo resulta importante (mayor a 1%) para pacientes sin esquema de vacunación completo o con riesgo de respuesta inmune inapropriada. En pacientes hospitalizados con enfermedad severa en cambio, el remdesivir probablemente reduce la mortalidad y la necesidad de ventilación mecánica invasiva y podría mejorar el tiempo de resolución de los síntomas, sin aumentar los eventos adversos sérios. A pesar que remdesivir se encuentra autorizado para su comercialización en Argentina, existen algunas situaciones que podrían constituir barreras para el acceso. La vía de administración endovenosa podría no ser aceptada en personas con enfermedad leve. Además, el costo del tratamiento es muy elevado y existe una extensa población objetivo para la aplicación de este tratamiento, que podrían constituir también barreras de acceso. Las guías sugieren el tratamiento con remdesivir condicionado a aquellos pacientes no graves con mayor riesgo de hospitalización. También sugieren en forma condicional utilizar remdesivir en pacientes hospitalizados que requieren oxígeno y recomiendan fuertemente no utilizar en adultos hospitalizados con COVID-19 que requieran ventilación no invasiva o invasiva. En el contexto de América Latina y el Caribe, se sugirió que cada país debe evaluar la decisión de su uso con base en los recursos disponibles, la factibilidad de su implementación, el acceso, los factores específicos del paciente (p. ej., la duración de los síntomas, el funcionamiento renal, las interacciones farmacológicas), la cobertura de vacunación y la forma de administración. También, es importante que se determine la capacidad de los servicios para poder administrar los medicamentos y considerar el tiempo adecuado para su uso.

Nirmatrelvir/ritonavir para pacientes infectados por SARS-CoV-2 não hospitalizados e de alto risco / Nirmatrelvir/ritonavir for patients infected with Non-hospitalized, high-risk SARS-CoV-2

INTRODUÇÃO: Pacientes com fatores de risco como idade avançada, imunodepressão, obesidade e doenças cardiovasculares têm risco aumentado de internação, intubação e morte. De acordo com dados brasileiros, o risco de morte por Covid-19 aumenta com o número de fatores de risco que o paciente apresenta, sendo igual a 17% em pacientes com 2 fatores de risco e 76% na presença de 8 fatores de risco. Além disso, mesmo aqueles pacientes que sobrevivem a uma internação em terapia intensiva frequentemente enfrentam sequelas e representam alto custo para o sistema público. O medicamento nirmatrelvir associado ao ritonavir têm o objetivo de prevenir internações, complicações e morte. Ele é indicado para pacientes com Covid-19 leve a moderada, não hospitalizados, até 5 dias do início dos sintomas. Apesar dos avanços da vacinação no Brasil, evidências sobre a falha vacinal em idosos e imunodeprimidos destacam a importância da disponibilidade de alternativas terapêuticas para

Molnupiravir para el tratamiento de pacientes con COVID-19: 19 de abril de 2022 / Molnupiravir for the treatment of patients with COVID-19: April 19, 2022

INTRODUCCIÓN: El molnupiravir (EIDD-2801 o MK-4482-013) es un profármaco de un análogo de ribonucleósido antivírico, que se administra por vía oral, tiene actividad contra el SARS-CoV-2 in vitro, y que se encuentra actualmente bajo investigación para su uso en COVID-19. Actualmente la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) ha aprobado, bajo el esquema de Autorización de Uso de Emergencia, la comercialización de molnupiravir en adultos con COVID-19 de leve a moderado, que tienen un alto riesgo de progresión a enfermedad grave, incluida la hospitalización o la muerte, y para quienes los tratamientos alternativos autorizados por la FDA no son accesibles o clínicamente apropiadas. (14) La Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicine Agency) y la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) aún no han autorizado su comercialización para ninguna indicación. (15) El 4 de noviembre del 2021 la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios de Reino Unido se ha convertido en el primer país del Mundo en autorizar su comercialización en personas que tienen COVID-19 de leve a moderado y al menos un factor de riesgo para desarrollar una enfermedad grave (como obesidad, edad avanzada (> 60 años), diabetes mellitus o enfermedades cardíacas). OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de molnupiravir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Argentina. MÉTODOS: Efectos en la Salud: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada a la pandemia aparece y se modifica, se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma L- ove de Epistemonikos https://app.iloveevidence.com/topics para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente. (17) De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos y la certeza en dichos efectos. Para la priorización de los desenlaces se adoptó una perspectiva desde el paciente considerando sus potenciales preferencias. La selección se realizó por consenso entre los autores y supervisores del informe considerando los resultados de múltiples ejercicios de priorización publicados, realizados en el marco del desarrollo de distintas guías de práctica clínica. Se seleccionaron "mortalidad", "ingreso en asistencia ventilatoria mecánica", "tiempo hasta resolución de síntomas", "hospitalización", "eventos adversos graves" como desenlaces críticos. Adicionalmente, se extractaron datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución, la severidad de la enfermedad y el estado de vacunación. En los casos en que no fue reportado por las revisiones sistemáticas incluidas, se calculó el efecto absoluto de las intervenciones en pacientes vacunados, tomando el riesgo basal reportado para pacientes no vacunados multiplicado por un riesgo relativo de 0,1 según el efecto de la vacunación observado en distintos estudios y sistemas de vigilancia. (8,10,18,19) Para confeccionar las conclusiones en el efecto de las intervenciones evaluadas sobre los desenlaces priorizados, utilizamos lineamientos publicados, específicamente desarrollados a tal fin. Implementación: Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, en pacientes hospitalizados se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: Se identificaron dos revisiones sistemáticas que cumplieron con los criterios de inclusión del presente informe. Se identificaron seis ECA que incluyeron 3.653 pacientes con COVID-19, en los que se administró molnupiravir en comparación con el mejor estándar de atención. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia muestra que existe incertidumbre en el efecto de molnupiravir sobre la mortalidad (certeza muy baja ⨁◯◯◯). Molnupiravir probablemente reduzca las hospitalizaciones en pacientes con enfermedad leve de reciente comienzo y factores de riesgo para progresión a enfermedad severa. Sin embargo, la magnitud de la reducción solo resulta importante (mayor a 1%) para pacientes sin esquema de vacunación completo o con riesgo de respuesta inmune inapropriada. La tecnología no está autorizada para su comercialización por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) de nuestro país al momento de la fecha de realización del presente informe y se encuentra disponible en forma limitada en una sola provincia. Asimismo, el costo comparativo estimado es elevado, más aún teniendo en cuenta la elevada población objetivo a ser tratada. Las guías de práctica clínica de alta calidad metodológica actualizadas sugieren a favor de usar molnupiravir en pacientes con alto riesgo de hospitalización, no vacunados y con factores de riesgo (edad e inmunocomprometidos).

Eficacia y seguridad del Baricitinib en pacientes adultos hospitalizados con COVID-19: actualización 06 abril 2022 / Efficacy and safety of baricitinib in hospitalized adult patients with COVID-19: update 06 April 2022

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud de la Dirección General de Intervenciones Estratégicas de Salud Pública del Ministerio de Salud. El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de Baricitinib en el tratamiento de pacientes adultos hospitalizados con COVID-19. MÉTODOS: Formulación de pregunta PICO: ¿En pacientes adultos hospitalizados con COVID-19, la administración de Baricitinib es efectiva y segura en comparación a no administrarlo? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas (RS), revisiones rápidas (RR), ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Para la identificación de las revisiones sistemáticas se efectuó una búsqueda manual en la plataforma de COVID-END disponible en https://www.mcmasterforum.org/networks/covid-end, recuperándose dos revisiones sistemáticas vivas: Revisión sistemática de COVID-NMA Consortium(1) disponible en https://covid-nma.com/ actualizada al 01 de abril 2022. Revisión Rápida de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), versión del 15 de marzo de 2022(2), disponible en https://covid-nma.com/living_data/index.php?treatment1=Baricitinib&submit=Validate#comparisons_div Para recuperar ensayos clínicos aleatorizados que no hubieran sido incluidos en las revisiones antes señaladas, se efectuó una búsqueda manual en la Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos. Se realizó además una búsqueda en las páginas web oficiales de agencias reguladoras de Medicamentos como la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de Estados Unidos, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) de Perú. RESULTADOS: Información disponible en las páginas web de las agencias reguladoras de Medicamentos: El baricitinib es un inmunosupresor (un medicamento que reduce la actividad del sistema inmunitario). Actúa bloqueando la acción de unas enzimas denominadas «cinasas Janus¼. Estas enzimas desempeñan un papel importante en los procesos de inflamación y deterioro que se produce en la artritis reumatoide y en la dermatitis atópica. Al bloquear las enzimas, el baricitinib reduce la inflamación en las articulaciones y la piel y otros síntomas de estas enfermedades. Está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), el 19 de noviembre de 2020 emitió la primera Autorización de Uso de Emergencia (EUA) para permitir el uso de baricitinib para el tratamiento del COVID-19. Actualmente está autorizado para adultos y pacientes pediátricos hospitalizados de 2 años de edad o mayores que requieren oxígeno suplementario, ventilación no invasiva o ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). En el país, el uso de Baricitinib (Olumiant 2mg y 4mg) está autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a severa en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, se puede utilizar en monoterapia o en combinación con metotrexato. Estudios identificados: Las dos revisiones identificadas incluyeron a 4 ensayos clínicos aleatorizados. La RS viva efectuada por COVID-NMA(1) fue seleccionada, ya que obtuvo una mejor puntuación con la herramienta AMSTAR (10/11) en comparación a la RR de OPS (7/11), según la evaluación de COVID-END. Se identificaron 4 artículos, tres de ellos publicados y uno disponible como pre-print (manuscrito sin revisión por pares). Los resultados de un ensayo clínico fueron reportados en 2 publicaciones respecto a la eficacia y seguridad de la administración del Baricitinib en adición al tratamiento estándar versus placebo más tratamiento estándar. Por otro lado, un ensayo clínico adicional reportó resultados para la evaluación del tratamiento combinado del Baricitinib y el antiviral remdesivir versus placebo más remdesivir(9), además de que ambos brazos recibieron el tratamiento estándar disponible. CONCLUSIONES: Baricitinib es un fármaco inmunosupresor que actúa bloqueando la acción de unas enzimas denominadas "cinasas Janus". Tiene autorización de uso de emergencia por la FDA de Estados Unidos para el tratamiento del COVID-19 en pacientes hospitalizados, adultos y pediátricos (≥ 2 años) que requieren oxígeno suplementario, ventilación no invasiva, ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea. El objetivo de este informe fue sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de Baricitinib en el tratamiento de pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 en comparación a no administrarlo (tratamiento estándar / placebo). La evidencia en pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 severo a crítico, tiempo de enfermedad ≥ 7 días, con soporte respiratorio (oxigenoterapia convencional: 63 a 68%) y recibiendo corticoides al ingreso del estudio, mostró lo siguiente: Baricitinib en adición al tratamiento estándar probablemente disminuye la mortalidad a los 28 y 60 días, en comparación a tratamiento estándar únicamente. Baricitinib en adición al tratamiento estándar reduce la necesidad de ventilación mecánica invasiva o la muerte en comparación al tratamiento estándar solo: 22 personas menos por cada 1000 tratados progresaron a ventilación mecánica invasiva o la muerte (2.2% menos), IC 95%: 38 menos a 5 menos (o 3.8% menos a 0.5% menos); RR: 0.87%, IC95%: 0.78 a 0.97%; 3 ECA, 9782 participantes; evidencia de certeza alta. Baricitinib en adición al tratamiento estándar probablemente no incrementa la incidencia de eventos adversos y eventos adversos serios en comparación a sólo tratamiento estándar: 48 personas menos por cada 1000 participantes tratados con baricitinib experimentaron al menos 1 evento adverso serio; RR 0.77; IC 95%: 0.64 a 0.94; 2 ECA, 1626 participantes; evidencia de certeza moderada. Un estudio de los 3 identificados, enroló a personas que habían recibido al menos 1 dosis de una vacuna contra SARS-CoV-2 (42% del total de participantes del estudio).

Eficacia y seguridad de Sotrovimab en pacientes con COVID-19: actualización 06 abril 2022 / Efficacy and safety of sotrovimab in patients with COVID-19: update 06 April 2022

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud de la Dirección General de Intervenciones Estratégicas de Salud Pública del Ministerio de Salud. El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de Sotrovimab en el tratamiento de pacientes con COVID-19. MÉTODOS: Pregunta PICO abordada: En pacientes adultos con COVID-19 ¿la administración de Sotrovimab es eficaz y seguro en comparación a no administrarlo? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados: Ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. Ensayos clínicos que hayan evaluado Sotrovimab en combinación con otros anticuerpos monoclonales. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Para la identificación de las revisiones sistemáticas se efectuó una búsqueda manual en la plataforma de COVID-END disponible en https://www.mcmasterforum.org/networks/covid-end, recuperándose dos revisiones sistemáticas vivas: Revisión sistemática del Consorcio COVID-NMA(1) disponible en https://covid-nma.com/ actualizada al 16 de marzo de 2022, disponible en https://covid- nma.com/living_data/index.php?treatment1=Sotrovimab&submit=Validate#comparisons_div Revisión Rápida de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) (2), versión del 15 de marzo de 2022, disponible en https://iris.paho.org/handle/10665.2/52719 Para recuperar ensayos clínicos aleatorizados que no hubieran sido incluidos en las revisiones antes señaladas, se efectuó una búsqueda manual en la Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos. Se realizó además una búsqueda en las páginas web oficiales de agencias reguladoras de Medicamentos como la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) de Perú. RESULTADOS: Sotrovimab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado producido mediante tecnología de ADN recombinante. Se une a un epítopo altamente conservado en el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína S o espiga del SARS-CoV-2 y con ello evita la unión del SARS-CoV-2 mediada por esta proteína y la entrada en las células humanas. CONCLUSIONES: Sotrovimab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que une a un epítopo altamente conservado en el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína S del SARS-CoV-2 y con ello evita la unión del virus mediada por esta proteína y la entrada a las células humanas. Ha sido autorizado por la FDA de Estados Unidos y la EMA para el tratamiento de COVID-19 en personas ≥ 12 años, con COVID-19 leve a moderado no hospitalizados, que no requieren oxígeno suplementario y que tienen un mayor riesgo de progresar a COVID-19 severo. El objetivo del informe fue sintetizar la evidencia científica respecto a la eficacia y seguridad de Sotrovimab en el tratamiento de pacientes con COVID-19. Se identificaron 2 ensayos clínicos aleatorizados realizados previo a la aparición de variantes del SARS-CoV-2 como la delta y ómicron. La evidencia proporcionada por estos corresponde a población no vacunada. Evidencia de 1 ensayo clínico (pre-print) en pacientes no hospitalizados, con COVID-19 leve a moderado, tiempo de enfermedad ≤ 5 días y con factores de riesgo para progresión a enfermedad severa. Evidencia de 1 ensayo clínico en pacientes con COVID-19 moderado a severo, hospitalizados, sin oxígeno o con oxigenoterapia convencional, y con tiempo de enfermedad ≤ 12 días. Estudios in vitro mostraron que la capacidad de neutralización de Sotrovimab se mantuvo frente a la variante Ómicron (B.1.1.529 y BA.1), a excepción del sublinaje BA.2, donde su capacidad se vio seriamente afectada (4 estudios). Sin embargo, no es posible predecir la eficacia clínica a partir de estos datos.

Tixagevimab e cilgavimab (Evusheld) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 / Tixagevimab and cilgavimab (Evusheld) for the treatment of patients with COVID-19

INTRODUCCIÓN: Desarrollado por AstraZeneca, Evusheld es una combinación de dos anticuerpos monoclonales de acción prolongada que funcionan uniéndose a la proteína de pico en el exterior del virus SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19. Esto, a su vez, evita que el virus se adhiera a las células humanas y entre en ellas. Evusheld se utiliza en pacientes antes de estar expuesto a la infección por COVID-19 para prevenir la enfermedad (lo que se conoce como "profilaxis previa a la exposición"), especialmente en adultos en quienes se considera poco probable que generen una respuesta inmunitaria a partir de la vacunación contra el COVID-19 o para quienes no se recomienda la vacunación.(13) Evusheld es una combinación de tixagevimab (AZD8895) y cilgavimab (AZD1061), derivados de células B donadas por pacientes convalecientes después del virus SARS-CoV-2. Los anticuerpos monoclonales humanos se unen a sitios distintos en la proteína de punta 2 del SARS-CoV-2, con una extensión de la vida media y una unión reducida al receptor Fc. La extensión de la vida media triplica aproximadamente la durabilidad de su acción en comparación con los anticuerpos convencionales y brindaría de seis a doce meses de protección contra COVID-19 luego de una sola administración. El tratamiento se está probando actualmente en varios ensayos de prevención y tratamiento de COVID19: ensayo de fase III PROVENT 8 de más de 5000 participantes en profilaxis previa a la exposición; TACKLE COVID-19 9. Ensayo de tratamiento de fase III en un entorno ambulatorio; y ensayos de tratamiento de colaboradores en entornos ambulatorios y hospitalizados. AZD7442 se está evaluando en las vías de administración IM e intravenosa. (17) Los hallazgos preliminares 'in vitro' de investigadores de la Universidad de Oxford y la Universidad de Columbia también demuestran que AZD7442 neutraliza las variantes virales emergentes recientes del SARS-CoV-2. (18­21) Luego de un parte de prensa en el que se informan los resultados preliminares del estudio STORM-CHASER y PROVENT, para su uso como profilaxis post-exposición y en personas ambulatorias, adultos de alto riesgo en los que resulte poco probable que desarrollen una inmunidad apropiada con la vacunación, su uso fue autorizado por las Agencias de Medicamentos del Reino Unido y los Estados Unidos.(17) La Administración de Drogas y Alimentos (FDA, su sigla del inglés Food and Drugs Administration) de los Estados Unidos emitió una autorización de uso de emergencia para Evusheld para la profilaxis previa a la exposición (prevención) de COVID-19 en personas mayores de 12 años de edad y que pesan al menos 40 kilogramos. (22) El producto solo está autorizado para aquellas personas que actualmente no están infectadas con el virus SARS-CoV-2 y que no han estado expuestas recientemente a una persona infectada con SARS-CoV-2. La autorización también requiere que las personas tengan: sistemas inmunitarios comprometidos de moderados a graves debido a una afección médica, o debido a la toma de medicamentos o tratamientos inmunosupresores, y es posible que no generen una respuesta inmunitaria adecuada a la vacunación contra el COVID-19 o; antecedentes de reacciones adversas graves a una vacuna contra el COVID-19 y/o sus componente. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Argentina. MÉTODOS: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada a la pandemia aparece y se modifica, se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma L- ove de Epistemonikos https://app.iloveevidence.com/topics para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente. (23) De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos y la certeza en dichos efectos. Para la priorización de los desenlaces se adoptó una perspectiva desde el paciente considerando sus potenciales preferencias. La selección se realizó por consenso entre los autores y supervisores del informe considerando los resultados de múltiples ejercicios de priorización publicados, realizados en el marco del desarrollo de distintas guías de práctica clínica. Se seleccionaron "mortalidad", "ingreso en asistencia ventilatoria mecánica", "tiempo hasta resolución de síntomas", "hospitalización", "eventos adversos graves" como desenlaces críticos. Adicionalmente, se extractaron datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución, la severidad de la enfermedad y el estado de vacunación. En los casos en que no fue reportado por las revisiones sistemáticas incluidas, se calculó el efecto absoluto de las intervenciones en pacientes vacunados, tomando el riesgo basal reportado para pacientes no vacunados multiplicado por un riesgo relativo de 0,1 según el efecto de la vacunación observado en distintos estudios y sistemas de vigilancia. (8,10,24,25) Para confeccionar las conclusiones en el efecto de las intervenciones evaluadas sobre los desenlaces priorizados, utilizamos lineamientos publicados, específicamente desarrollados a tal fin. Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, en pacientes hospitalizados se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: No se identificaron revisiones sistemáticas que cumplieran con los criterios de inclusión del presente informe y reportaron resultados. El ensayo STORM CHASER, cuyos resultados preliminares fueron publicados en un parte de prensa por el laboratorio AstraZeneca, evaluó la seguridad y eficacia de AZD7442, una combinación de anticuerpos de acción prolongada, para la prevención de la COVID-19 sintomática en participantes expuestos recientemente al virus SARS-CoV-2. El ensayo no cumplió con el criterio principal de valoración de la prevención posterior a la exposición de la COVID-19 sintomática con AZD7442 en comparación con el placebo. Los participantes del ensayo eran adultos no vacunados de 18 años o más con exposición confirmada a una persona con un caso del virus SARS-CoV-2 en los últimos ocho días. Adicionalmente, existe información sobre la efectividad in vitro de tixagevimab/cilgavimab frente a las diferentes variantes de SARS-CoV-2. Esta información se encuentra disponible en OpenData Portal, que condensa la información de un conjunto priorizado de publicaciones (preprints y artículos revisados por pares). Los resultados muestran que la combinación de tixagevimab/cilgavimab podría ser menos activa frente a las nuevas variantes del SARS-CoV-2, incluida Omicrón y subvariantes (B.1.1.529; BA.1.1; BA.1; BA.1 [+Q493K]; BA.2; B.1.1.529 [+F694Y] en comparación de las variantes predominantes al momento de realizarse el estudio STORM-CHASER. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia (un estudio aún no publicado cuyos datos se encuentran parcialmente disponibles en un comunicado de prensa) muestra que tixagevimab/cilgavimab, podría tener un beneficio clínico pequeño en personas expuestas al SARS-COV-2 con factores de riesgo para progresar a enfermedad grave que no han sido vacunados y con riesgo de falla inmune. En esta población, podría disminuir el riesgo de infección. No se cuenta con datos de infección por nuevas variantes ni relacionados con otros desenlaces como la admisión hospitalaria, la necesidad de ventilación mecánica o la muerte. Esta tecnología tampoco ha sido probada en personas vacunadas ni en otros escenarios. La evidencia proveniente de estudios in vitro, nos muestra que podría no ser activa frente a las nuevas variantes del SARS-CoV-2, incluida Omicrón y sus sub-variantes en estudio. La tecnología no está autorizada para su comercialización por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica de nuestro país. La forma de administración y el costo comparativo estimado es elevado podrían constituir barreras para su uso. Las guías de práctica clínica de alta calidad metodológica actualizadas no tienen una dirección clara en cuanto a la utilización rutinaria del tratamiento y sugieren utilizar el tratamiento en casos muy especiales en personas de alto riesgo muy seleccionadas para profilaxis previa a la exposición.

COVID-19 et Nirmatrelvir / Ritonavir / COVID-19 and Nirmatrelvir/Ritonavir

CONTEXTE: Le présent document ainsi que les constats qu'il énonce ont été rédigés en réponse à une interpellation du ministère de la Santé et des Services sociaux dans le contexte de la crise sanitaire liée à la maladie à coronavirus (COVID-19) au Québec. L'objectif est de réaliser une recension des données publiées et de mobiliser les savoirs clés afin d'informer les décideurs publics et les professionnels de la santé et des services sociaux. Bien que les constats reposent sur un repérage exhaustif des données scientifiques publiées, sur l'évaluation de la qualité méthodologique des études et sur une appréciation du niveau de preuve scientifique par paramètre clinique d'intérêt ainsi que sur la consultation de cliniciens avec différentes spécialités et expertises, le processus ne repose pas entièrement sur les normes habituelles à l'INESSS. Dans les circonstances d'une telle crise de santé publique, l'INESSS reste à l'affût de toutes nouvelles données, qu'elles soient de nature scientifique ou contextuelle, susceptibles de lui faire modifier cette réponse. PRÉSENTATION DE LA DEMANDE: La COVID-19 est une maladie causée par le virus SRAS-CoV-2 qui infecte préférentiellement les cellules du tractus respiratoire. Le SRAS-CoV-2 est un virus à ARN qui se lie aux cellules humaines par le biais de ses glycoprotéines S à l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (de l'anglais ACE 2) [Letko et al., 2020]. Cette enzyme se trouve notamment à la surface des cellules épithéliales qui tapissent le tractus respiratoire, le tube digestif, les reins et le cœur [Zou et al., 2020; Li et al., 2003]. Compte tenu de la transmissibilité accrue du SRAS-CoV-2 comparativement au SRAS-CoV, des chercheurs ont émis l'hypothèse que d'autres glycoprotéines de surface contenant de l'acide sialique pourraient permettre aux particules vi

Baricitinibe para tratamento de pacientes adultos com Covid-19 hospitalizados que necessitam de oxigênio por máscara ou cateter nasal, ou que necessitam de alto fluxo de oxigênio ou ventilação não invasiva / Baricitinib for the treatment of hospitalized adult patients with Covid-19 who require oxygen by mask or nasal catheter, or who require high flow oxygen or non-invasive ventilation

INTRODUÇÃO: O baricitinbe, um imunomodulador que atua sobre a atividade da IL-6 (citocina pró-inflamatória), pode representar uma estratégia para o tratamento de pacientes com COVID-19 que tiveram comprometimento pulmonar devido a resposta hiperinflamátoria desencadeada pela tempestade de citocinas característica na infecção causada pelo vírus SARS-COV2. TECNOLOGIA: Baricitinibe (Olumiant®). EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Para seleção das evidências clínicas foi conduzida uma revisão sistemática da literatura em busca de ensaios clínicos randomizados (ECR), estudos observacionais (mundo real) e revisões sistemáticas que avaliassem os efeitos do baricitinibe como monoterapia ou associado aos cuidados usuais - definidos aqui como 'terapia padrão' (corticoesteróides sistêmicos, anticoagulantes, antimicrobianos/antivirais) no tratamento de pacientes adultos com COVID-19, hospitalizados e que necessitam de suplementação de oxigênio (máscara ou cateter nasal, alto fluxo de oxigênio ou ventilação não invasiva). As buscas eletrônicas foram realizadas nas bases de dados: the Cochrane Library, MEDLINE via Pubmed, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), EMBASE e Centre for Reviews and Dissemination (CRD). O risco de viés dos estudos primários incluídos foi avaliado pelas ferramentas Risk of Bias versão 2 da Cochrane (para ECR) ou ROBINS-I (para estudos observacionais), e a qualidade metodológica das revisões sistemáticas foi avaliada pela ferramenta AMSTAR-2. A qualidade da evidência foi avaliada pelo sistema GRADE. Seis artigos foram incluídos na presente revisão, sendo dois deles referentes a um ensaio clínico randomizado (ECR), um estudo observacional e três revisões sistemáticas com meta-análise (RSMA), sendo uma

Eficacia/efectividad y seguridad de dosis de refuerzo (cuarta dosis) de vacunas contra COVID-19: actualización al 29 de marzo del 2022 / Efficacy/effectiveness and safety of doses of booster (fourth dose) of vaccines against COVID-19: update to March 29, 2022

ANTECEDENTES: El presente informe se efectúa a solicitud del Viceministerio de Salud Pública. En un principio los estudios orientaban a la aplicación de una cuarta dosis en pacientes inmunocomprometidos, sin embargo, la evidencia científica actual orienta a muchos países del mundo a ampliar la aplicando una segunda dosis de refuerzo o cuarta dosis, a población general mayor de 60 años. En Israel, la cuarta dosis de la vacuna contra COVID-19 (BNT162b2) fue autorizada desde el 2 de enero de 2022 para población mayor de 60 años y población en riesgo que ha recibido la tercera dosis con una anterioridad de al menos 3 meses. El objetivo del presente informe es sintetizar la evidencia científica publicada respecto de la eficacia/efectividad y seguridad de la dosis de refuerzo (cuarta dosis) de las vacunas para la prevención de la infección por SARS-CoV-2. Esta es una actualización de la Nota Técnica No16- 2022-UNAGESP (elaborado el 9 de marzo de 2022). ANÁLISIS: Pregunta PICO: ¿En población general, cuál es la eficacia/efectividad y seguridad de la dosis de refuerzo (cuarta dosis) de las vacunas contra la COVID-19? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas o ensayos clínicos aleatorizados que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. En ausencia de resultados de eficacia para alguno de los desenlaces, se considerará los resultados de efectividad a partir de estudios de cohorte o test negativo. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Los ensayos clínicos fueron identificados a partir de las siguientes fuentes (búsqueda realizada el 29 de marzo de 2022): - Recurso web del Centro de Vacunas de London School of Hygiene & Tropical Medicine (https://vac-lshtm.shinyapps.io/ncov_vaccine_landscape/). Página web de la Iniciativa COVID-19 - living NMA (https://covid-nma.com/). Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos (https://www.epistemonikos.org/en/). Bases de datos electrónicas: MEDLINE/Pubmed, Embase y Cochrane Library. Plataformas digitales de publicaciones científicas preliminares (sin garantía de revisión de pares): medRxiv (https://www.medrxiv.org/). RESULTADOS: En la búsqueda electrónica no se encontraron ECA o revisiones sistemáticas que evaluaran la eficacia y seguridad de la cuarta dosis de las vacunas para la prevención de la infección por SARS-CoV-2. En cambio, se encontraron 1 estudio tipo casos y controles test-negativo, 1 estudio de cohortes retrospectivos (6), 1 estudio de intervención no aleatorizado, 3 estudios observacionales (preprint no revisado por pares) y de series de casos. CONCLUSIONES: La efectividad de la segunda dosis de refuerzo (4o dosis) de la vacuna BNT162b2 en personas mayores de 60 años ha mostrado ser superior al 78% en la prevención de la mortalidad por COVID-19 (variante Omicron), en comparación con la 3o dosis. La efectividad de la 4o dosis de vacuna BNT162b2 en personas mayores de 60 años, en comparación con las que recibieron solamente la 3o dosis fue superior al 86% para la prevención de enfermedad severa por COVID-19 (variante Omicron). No se encontraron eventos adversos serios y los eventos adversos sistémicos más frecuentes fueron: fatiga, mialgias y cefalea. La FDA aprobó el 29 de marzo del 2022 una segunda dosis de refuerzo (4o dosis) en personas mayores de 50 años e inmunodeprimidos.

Eficacia/efectividad y seguridad de dosis de refuerzo (cuarta dosis) de vacunas contra COVID-19 / Efficacy/effectiveness and safety of doses of booster (fourth dose) of vaccines against COVID-19

ANTECEDENTES: El presente informe se efectúa a solicitud del Viceministerio de Salud Pública. Se ha identificado que incluso tres dosis de vacunación no podrían permitir una respuesta inmune suficiente en personas inmunocomprometidas, como los pacientes con trasplante de riñón. En consecuencia, las autoridades sanitarias de Francia recomendaron en junio de 2021 la aplicación de una cuarta dosis para los receptores de órganos sólidos que se encuentren inmunodeprimidos. En Israel, la cuarta dosis de la vacuna contra COVID-19 (BNT162b2) fue autorizada desde el 2 de enero de 2022 para población mayor de 60 años y población en riesgo que ha recibido la tercera dosis con una anterioridad de al menos 3 meses. El objetivo del presente informe es sintetizar la evidencia científica publicada respecto de la eficacia/efectividad y seguridad de la dosis de refuerzo (cuarta dosis) de las vacunas para la prevención de la infección por SARS-CoV-2. Esta es una actualización de la Nota Técnica No12-2022-UNAGESP (elaborado el 15 de febrero de 2022). ANÁLISIS: Pregunta PICO: ¿En población general, cuál es la eficacia/efectividad y seguridad de la dosis de refuerzo (cuarta dosis) de las vacunas contra la COVID-19? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas o ensayos clínicos aleatorizados que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. En ausencia de resultados de eficacia para alguno de los desenlaces, se considerará los resultados de efectividad a partir de estudios de cohorte o test negativo. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Los ensayos clínicos fueron identificados a partir de las siguientes fuentes (búsqueda realizada el 9 de marzo de 2022): Recurso web del Centro de Vacunas de London School of Hygiene & Tropical Medicine (https://vac-lshtm.shinyapps.io/ncov_vaccine_landscape/). Página web de la Iniciativa COVID-19 - living NMA (https://covid-nma.com/). Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos (https://www.epistemonikos.org/en/) . Bases de datos electrónicas: MEDLINE/Pubmed, Embase y Cochrane Library. Plataformas digitales de publicaciones científicas preliminares (sin garantía de revisión de pares): medRxiv (https://www.medrxiv.org/). RESULTADOS: En la búsqueda electrónica no se encontraron ECA o revisiones sistemáticas que evaluaran la eficacia y seguridad de la cuarta dosis de las vacunas para la prevención de la infección por SARS-CoV-2. En cambio, se encontraron resultados de un estudio de intervención no aleatorizado, de 2 estudios observacionales (preprint no revisado por pares) y de series de casos. CONCLUSIONES: El objetivo del informe fue evaluar la eficacia/efectividad y seguridad de la cuarta dosis de las vacunas para la prevención del SARS-CoV-2. Los resultados del estudio de intervención muestran que la eficacia de la cuarta dosis contra la infección por SARS-CoV-2 de la vacuna BNT162b2 fue 30% (IC95%: -9% a 55%) y de la vacuna mRNA-1273 fue 11% (IC95%: -43% a 44%); mientras que para infección sintomática, la eficacia de la vacuna BNT162b2 fue 43% (IC95%: 7% a 65%) y de la vacuna mRNA-127 fue 31% (IC95%: -18% a 60%). La población fue una cohorte de trabajadores de salud, durante el periodo de circulación de la variante Ómicron en Israel. El periodo de seguimiento fue de 8 días. En el caso de la vacuna BBIBP-CorV (Sinopharm), un estudio observacional mostró que hay incremento de respuesta inmune contra el virus tipo salvaje en 19 veces, pero en la variante Omicron incrementó en 2.9 veces. Se ha encontrado una supresión de la inducción de anticuerpos neutralizantes anti-RBD en participantes con respuestas inmunes fuertes luego de la 3o dosis. Las series de casos identificados (4 en total) mostraron incremento en las concentraciones de anticuerpos anti-proteína spike del SARS-CoV-2 en un periodo que varía según los diseños de investigación (2 a 6 semanas). El rango del tamaño muestral de los estudios fue de 18 a 92 participantes. En todas las series de casos los participantes fueron receptores de trasplante de órganos. Los reportes de seguridad muestran que no hubo eventos adversos serios en los participantes que recibieron vacunas BNT162b2 y mRNA-1273 dentro del estudio de intervención. Los eventos adversos locales se presentaron en 121 (78.6%) y 99 (82.5%) participantes que recibieron las vacunas BNT162b2 y mRNA-1273, respectivamente. Los eventos sistémicos más frecuentes fueron fatiga, mialgias y cefalea. De acuerdo con la OMS, hay algunos países que están aplicando una segunda dosis de refuerzo (cuarta dosis) para población de mayor riesgo; sin embargo, refiere que se necesita más datos antes de recomendar la nueva dosis de refuerzo. Hasta la fecha de la elaboración del informe, la cuarta dosis ha sido autorizada en los siguientes países: Estados Unidos, Bahréin, Israel, España, Reino Unido, Bélgica, Canadá y Chile. Los países de Estados Unidos, España, Bélgica y Canadá autorizaron la dosis de refuerzo para personas inmunocomprometidas. Israel autorizó la dosis de refuerzo para mayores de 60 años, personas inmunodeprimidas y personal de salud. Y Chile y Bahréin autorizaron la dosis de refuerzo para la población general. De acuerdo con lo expuesto, la segunda dosis de refuerzo (cuarta dosis) ha sido autorizada en países de Asia, Europa y América. Sin embargo, la evidencia disponible indica que la eficacia de las vacunas de ARN mensajero es baja para la prevención de la infección por SARS-CoV-2.

Eficacia/efectividad y seguridad de dosis de refuerzo (tercera o cuarta dosis) de vacunas contra COVID-19 en pacientes inmunosuprimidos / Efficacy/effectiveness and safety of doses of booster (third or fourth dose) of vaccines against COVID-19 in immunosuppressed patients

ANTECEDENTES: El presente informe se efectúa a solicitud de la Dirección General de Investigaciones Estratégicas en Salud Pública (DGIESP). Se ha identificado que la respuesta inmune decae en pacientes inmunosuprimidos luego de la segunda dosis y que incluso tres dosis de vacunación podrían no ser suficientes. En consecuencia, se consideró la aplicación de una tercera dosis para personas inmunosuprimidas; posteriormente se recomendó una cuarta dosis. Anteriormente se elaboró una Nota Técnica sobre la eficacia/efectividad y seguridad de la cuarta dosis en población general (Nota Técnica No12-2022-UNAGESP, elaborado el 15 de febrero de 2022, actualizado el 9 de marzo de 2022). El objetivo del presente informe es sintetizar la evidencia científica publicada respecto de la eficacia/efectividad y seguridad de la dosis de refuerzo (tercera y cuarta dosis) en personas inmunosuprimidas. Pregunta PICO: ¿En pacientes inmunosuprimidos, cuál es la eficacia/efectividad y seguridad de la dosis de refuerzo (tercera y cuarta dosis) de las vacunas contra la COVID-19? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas o ensayos clínicos aleatorizados que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. En ausencia de resultados de eficacia para alguno de los desenlaces, se considerará los resultados de efectividad a partir de estudios de cohorte o test negativo. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas o ensayos clínicos aleatorizados que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. En ausencia de resultados de eficacia para alguno de los desenlaces, se considerará los resultados de efectividad a partir de estudios de cohorte o test negativo. - Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Los ensayos clínicos fueron identificados a partir de las siguientes fuentes (búsqueda realizada el 11 de marzo de 2022): Recurso web del Centro de Vacunas de London School of Hygiene & Tropical Medicine (https://vac-lshtm.shinyapps.io/ncov_vaccine_landscape/). Página web de la Iniciativa COVID-19 - living NMA (https://covid-nma.com/). Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos (https://www.epistemonikos.org/en/). Bases de datos electrónicas: MEDLINE/Pubmed, Embase y Cochrane Library. Plataformas digitales de publicaciones científicas preliminares (sin garantía de revisión de pares): medRxiv (https://www.medrxiv.org/). RESULTADOS: En la búsqueda electrónica no se encontraron ECA o revisiones sistemáticas que evaluaran la eficacia y seguridad de la tercera dosis de las vacunas para la prevención de la infección por SARS-CoV-2. En cambio, se encontraron resultados de 7 investigaciones (5 estudios observacionales, 1 estudio transversal y 1 estudio de casos y controles retrospectivos). CONCLUSIONES: El objetivo del informe fue evaluar la eficacia/efectividad y seguridad de la tercera o cuarta dosis de las vacunas contra el COVID-19 en población inmunosuprimida (pacientes con cáncer en tratamiento, receptores de trasplante de órgano sólido, etc.). En la búsqueda de información, no se encontraron ECA o revisiones sistemáticas que evalúen la efectividad y seguridad de la aplicación de la tercera o cuarta dosis en pacientes inmunosuprimidos. En cambio, se encontró que la evidencia disponible sobre la tercera dosis parte de estudios de tipo cohortes prospectivos (n = 1), transversales (n = 1) y estudios observacionales (n = 5); mientras que la evidencia de cuarta dosis proviene de estudios de series de casos (n = 4). La evidencia disponible indica que la efectividad de la 3o dosis de la vacuna BNT162b2 contra la infección por SARS-CoV-2 en inmunosuprimidos fue de 84% (IC95%: 75% ­ 90%), en comparación con los no vacunados; mientras que la efectividad fue 68% (IC95%: 49% ­ 80%) cuando se compara con las personas que recibieron 2 dosis. Por otro lado, la efectividad de la vacuna contra la hospitalización por COVID-19 luego de la 3o dosis fue de 87% (IC95%: 70% - 95%), respecto de los no vacunados. Sin embargo, la efectividad respecto de las personas que recibieron 2 dosis fue de 55% (IC95%: -11% ­ 82%). Además, en un estudio transversal, la eficacia de la dosis de refuerzo fue de 0.02 (98%) en la prevención de muertes por COVID-19, en comparación de los no vacunados. La eficacia fue de 0.19 (81%) en la prevención de la muerte por COVID-19 en comparación de las personas que tienen 2 dosis con más de 5 meses de aplicadas. Asimismo, luego de la aplicación de la 3o o 4o dosis hay un incremento de la concentración de anticuerpos IgG contra los componentes del SARS-CoV-2 (proteína spike, proteína S, etc.). Las series de casos identificados (4 en total) mostraron incremento en las concentraciones de anticuerpos anti-proteína spike del SARS-CoV-2 en un periodo que varía según los diseños de investigación (2 a 6 semanas). El rango del tamaño muestral de los estudios fue de 18 a 92 participantes. En todas las series de casos los participantes fueron receptores de trasplante de órganos. Respecto de la 3o dosis, dos estudios observacionales reportaron que no se registraron eventos adversos serios y los eventos adversos más frecuentes fueron dolor en el lugar de inyección. Respecto de la dosis de refuerzo (4o dosis), los reportes de seguridad muestran que no hubo eventos adversos serios en los participantes que recibieron vacunas BNT162b2 y mRNA-1273 dentro del estudio de intervención. Los eventos adversos locales se presentaron en 121 (78.6%) y 99 (82.5%) participantes que recibieron las vacunas BNT162b2 y mRNA-1273, respectivamente. Los eventos sistémicos más frecuentes fueron fatiga, mialgias y cefalea. De acuerdo con la OMS, hay algunos países que están aplicando una segunda dosis de refuerzo (cuarta dosis) para población de mayor riesgo; sin embargo, refiere que se necesita más datos antes de recomendar la nueva dosis de refuerzo. Hasta el 9 de marzo, la cuarta dosis ha sido autorizada en los siguientes países: Estados Unidos, Bahréin, Israel, España, Reino Unido, Bélgica, Canadá y Chile. Los países de Estados Unidos, España, Bélgica y Canadá autorizaron la dosis de refuerzo para personas inmunocomprometidas. Israel autorizó la dosis de refuerzo para mayores de 60 años, personas inmunodeprimidas y personal de salud. Y Chile y Bahréin autorizaron la dosis de refuerzo para la población general.

Eficacia y Seguridad de Molnupiravir para el tratamiento de COVID-19 / Efficacy and Safety of Molnupiravir for the treatment of COVID-19

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud de la Dirección General de Intervenciones Estratégicas de Salud Pública del Ministerio de Salud. El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de Molnupiravir en el tratamiento de pacientes con COVID-19. La UNAGESP elaboró 2 notas técnicas previas, vinculadas a esta solicitud - SNT N° 08-2021: Eficacia y Seguridad de Molnupiravir para el tratamiento de COVID-19 de fecha 6 de setiembre de 2021 - SNT N° 002-2022: Eficacia y Seguridad de Molnupiravir para el tratamiento de COVID-19, actualización al 29 de diciembre de 2021, de fecha enero de 2022. El presente informe actualiza la información previamente señalada. MÉTODOS: Pregunta PICO abordada en este informe: En pacientes adultos con COVID-19 ¿la administración de Molnupiravir es eficaz y seguro en comparación a no administrarlo para el tratamiento de COVID-19? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas de Ensayos clínicos aleatorizados (ECA) o ECA que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces de interés. Idioma: inglés o español. Se excluyeron estudios preclínicos, series de casos, reportes de casos, reportes breves y cartas al editor. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Para la identificación de las revisiones sistemáticas se efectuó una búsqueda manual en la plataforma de COVID-END, recuperándose dos revisiones sistemáticas vivas: a. Revisión sistemática del Consorcio COVID-NMA disponible en https://covidnma.com/living_data/index.php?treatment1=Molnupiravir&submit=Validate#comparisons_div actualizada al 25 de febrero de 2022(2). b. Revisión Rápida de la Organización Panamericana de la Salud (OPS)(3), versión del 22 de febrero de 2022(4), disponible en https://iris.paho.org/handle/10665.2/52719 RESULTADOS: El Molnupiravir es un profármaco con actividad antiviral contra el SARS-CoV-2 cuyo mecanismo de acción es conocido como catástrofe de error viral o mutagénesis letal, ya que produce una acumulación de errores en el genoma viral que conduce a la inhibición de la replicación. Molnupiravir se metaboliza al análogo de nucleósido de la citidina, NHC, que se distribuye en las células donde el NHC se fosforila para formar el ribonucleósido trifosfato farmacológicamente activo (NHC-TP) el cual se incorpora en el ARN del SARS-CoV-2 mediante la ARN polimerasa viral para ejercer el mecanismo de acción. El 23 de diciembre de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration), emitió la autorización de uso de emergencia del Molnupiravir para el tratamiento de la enfermedad por COVID-19 de leve a moderada en adultos con resultados positivos en las pruebas virales directas del SARS-CoV-2 y que tienen un alto riesgo de progresión a COVID-19 grave y para quienes las opciones alternativas de tratamiento para la COVID-19 aprobadas o autorizadas por la FDA no son accesibles o clínicamente adecuadas. La dosis autorizada es de 800 mg por vía oral cada 12 horas durante 5 días, que debe iniciarse tan pronto como sea posible luego del diagnóstico y dentro de los 5 días de la aparición de los síntomas. No está autorizado para su uso en pacientes menores de 18 años, para el inicio del tratamiento en pacientes que requieren hospitalización debido a la COVID-19, para usar durante más de 5 días consecutivos y para profilaxis previa o posterior a la exposición para la prevención de COVID-19. En el país, el uso del Molnupiravir cuenta con registro sanitario condicional. CONCLUSIONES: Molnupiravir es un profármaco con actividad antiviral contra el SARS-CoV-2. Ha sido autorizado por la FDA de Estados Unidos para el tratamiento de COVID-19 leve a moderado en adultos con enfermedad de reciente comienzo, quienes tienen un alto riesgo de progresión a COVID-19 grave y para quienes las opciones alternativas de tratamiento aprobadas o autorizadas por la FDA no son accesibles o clínicamente adecuadas. En el país, el uso del Molnupiravir cuenta con registro sanitario condicional. El objetivo del informe fue sintetizar la evidencia científica respecto a la eficacia y seguridad del molnupiravir en el tratamiento de pacientes con COVID-19. La evidencia en pacientes adultos no hospitalizados, no vacunados, con COVID-19 leve a moderado, tiempo de enfermedad ≤ 5 días y con factores de riesgo para progresión a enfermedad severa mostró lo siguiente: - Molnupiravir en comparación a no administrarlo probablemente tiene un efecto pequeño sobre la mortalidad por cualquier causa a los 28 días: 11 muertes menos por cada 1000 pacientes tratados, IC 95%: 13 menos a 6 menos; 3 ensayos clínicos aleatorizados (ECA), 1937 participantes; certeza moderada. - Molnupiravir probablemente reduce las hospitalizaciones o la muerte por cualquier causa a los 28 días en comparación a no administrarlo, aunque el tamaño del efecto podría ser importante o pequeño: 28 pacientes menos por cada 1000 tratados se hospitalizaron o murieron, IC 95%: 46 menos a 2 menos; 2 ECA, 1735 participantes, certeza moderada. - Molnupiravir podría no incrementar la incidencia de eventos adversos serios en comparación con No administrarlo: 23 pacientes menos por cada 1000 tratados, IC 95%: 39 menos a 3 más; 4 ECA, 1955 participantes; certeza baja. En pacientes hospitalizados, con COVID-19 moderado o severo, no vacunados y más de 5 días desde el inicio de síntomas, la administración de Molnupiravir podría incrementar la mortalidad por cualquier causa a los 28 días (certeza baja), no incrementaría la incidencia de eventos adversos y eventos adversos serios (certeza baja) y es incierto si tendría algún impacto en la progresión a ventilación mecánica (certeza muy baja). Hasta la fecha del informe no se identificaron resultados publicados sobre la eficacia o efectividad de Molnupiravir en pacientes con antecedente de vacunación contra COVID-19 o en un contexto de circulación de la variante omicrón. Estudios in vitro mostraron que la actividad antiviral de Molnupiravir se mantuvo frente a la variante Ómicron. En estudios in vivo, redujo la replicación viral en vías respiratorias superiores y en tejido pulmonar en modelos animales que simulaban una infección viral leve o con afectación pulmonar no severa respectivamente.

Nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) para el tratamiento de pacientes con COVID-19: [17 de marzo de 2022] / Nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) for the treatment of patients with COVID-19: [March 17, 2022]

INTRODUCCIÓN: El nirmatrelvir es un inhibidor de la proteasa que se administra por vía oral, que demostró ser activo frente a MPRO, una proteasa viral que desempeña un papel esencial en la replicación viral al escindir las 2 poliproteínas virales. 15 Además, ha demostrado actividad antiviral frente a todos los coronavirus que se sabe que infectan a los humanos. 16 El nirmatrelvir es empaquetado con ritonavir (como Paxlovid), un inhibidor del citocromo P450 (CYP) 3A4 y agente potenciador farmacocinético, que se ha utilizado para potenciar los inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La coadministración tiene como objetivo aumentar las concentraciones de nirmatrelvir al rango terapéutico objetivo. El 22 de diciembre de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, su siglas en inglés Food and Drug Administration) emitió una autorización de uso de emergencia para nirmatrelvir potenciado con ritonavir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 leve a moderado de ≥12 años y un peso de ≥ 40 kg que están dentro de los 5 días de inicio de los síntomas y con alto riesgo de progresar a enfermedad grave. 17,18 Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) aún no ha autorizado la comercialización del medicamento para este fin. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de nirmatrelvir-ritonavir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Argentina. MÉTODOS: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada con la pandemia aparece y se modifica (link), se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma L- ove de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente.19 De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos y la certeza en dichos efectos. Para la priorización de los desenlaces se adoptó una perspectiva desde el paciente considerando sus potenciales preferencias. La selección se realizó por consenso entre los autores y supervisores del informe considerando los resultados de múltiples ejercicios de priorización publicados, realizados en el marco del desarrollo de distintas guías de práctica clínica.20­23 Se seleccionaron "mortalidad", "ingreso en asistencia ventilatoria mecánica", "tiempo hasta resolución de síntomas", "hospitalización", "eventos adversos graves" como desenlaces críticos. Adicionalmente, se extractaron datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución, la severidad de la enfermedad y el estado de vacunación. En los casos en que no fue reportado por las revisiones sistemáticas incluidas, se calculó el efecto absoluto de las intervenciones en pacientes vacunados, tomando el riesgo basal reportado para pacientes no vacunados multiplicado por un riesgo relativo de 0,1 según el efecto de la vacunación observado en distintos estudios y sistemas de vigilancia.24­26 Para confeccionar las conclusiones en el efecto de las intervenciones evaluadas sobre los desenlaces priorizados, utilizamos lineamientos publicados, específicamente desarrollados a tal fin. RESULTADOS: Se identificaron dos sistemáticas que cumplieron con los criterios de inclusión del presente informe y reportaron resultados: Se identificó un ECA que incluyó 2.085 pacientes en los que nirmatrelvir-ritonavir se comparó con el tratamiento estándar en pacientes con COVID-19. Se describen los efectos absolutos y la certeza en dichos efectos de nirmatrelvir-ritonavir para pacientes con COVID-19. Los pacientes incluidos en el estudio no habían recibido un esquema completo de vacunación, por lo que no se realizó un análisis de subgrupos según el estado de vacunación. Sin embargo, un análisis de subgrupo según la presencia o no de anticuerpos anti SARS-CoV-2 en suero al momento de ingresar al estudio sugiere que los beneficios observados podrían ser mayores, o incluso limitarse, para aquellos pacientes que no posean inmunidad previa. Luego de la aprobación de emergencia por la FDA de nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovir), el Departamento de Salud de los Estados Unidos estimó que tendrá distribuidos para el mes de marzo de 2022, a través del Organismo de Emergencia Pública en Salud, un total de 513.830 dosis a un costo unitario de 520 USD por 5 días de tratamiento; llevando a un gasto total de más de 266 millones de dólares (266.760 000 USD).32,33 La tecnología no está autorizada aún para su comercialización en Argentina para su uso en personas con COVID-19. La vía de administración oral podría asociarse con mayor facilidad de uso; sin embargo, no se conoce la disponibilidad del laboratorio para responder a la demanda sin afectar la equidad en la distribución en nuestro país. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia muestra que nirmatrelvir-ritonavir tiene un efecto incierto sobre la mortalidad en pacientes con COVID-19 leve o moderada de reciente comienzo, con factores de riesgo para progresar a enfermedad grave que no han sido vacunados. En esta población, probablemente disminuya la necesidad de hospitalización sin aumentar los eventos adversos severos. Esta tecnología no ha sido probada en personas vacunadas ni en otros escenarios. La tecnología no está autorizada para su comercialización por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) de nuestro país. Aunque la forma de administración oral es simple, la experiencia en otros países muestra que el costo comparativo estimado es elevado, la población objetivo es muy alta y podrían existir además problemas de suministro y distribución que afecten la disponibilidad y la equidad en la distribución. Las guías de práctica clínica de alta calidad metodológica actualizadas entregan recomendaciones discordantes en cuanto a su uso. Aquellas que recomiendan en forma condicional a favor se basan en el beneficio observado en personas de muy alto riesgo, no vacunadas, con enfermedad de reciente comienzo, y su facilidad de administración. Las que entregan recomendaciones en contra se basan en el costo comparativo muy elevado, para una población objetivo muy amplia y la baja certeza en su efecto sobre la mortalidad.

Tratamiento con EXO-CD24 para COVID-19 moderado/severo / EXO-CD24 treatment for moderate/severe COVID-19

ANTECEDENTES: Existe información periodística respecto a un nuevo tratamiento contra COVID-19 denominado EXO-CD24, que habría sido administrado en Israel a 30 participantes con COVID-19 moderado o severo, con una recuperación de 29 de ellos(1). El presente informe se realiza a solicitud de la Jefatura del INS, a fin de identificar si existen publicaciones científicas referentes a EXO-CD24. RESULTADOS: Los exosomas constituyen un tipo de vesícula extracelular que se origina a partir del sistema endosomal y tiene una estructura de membrana de bicapa lipídica. Su tamaño varía entre 30 y 150 nm de diámetro. Se le reconoce como un mecanismo de comunicación intercelular, transportando moléculas bioactivas como proteínas, lípidos, ARN, e incluso fragmentos de ADN entre células. Según sus diferentes orígenes celulares, los exosomas desempeñan funciones distintas en los procesos fisiológicos normales, como la respuesta inmune, la proliferación celular, la inflamación, el metabolismo y la función neuronal y en diferentes etapas de las enfermedades, incluido el cáncer. Se está investigando su potencial uso diagnóstico (biomarcadores) y como un sistema de administración terapéutica dadas las siguientes ventajas: 1) se consideran más seguros que la terapia celular porque son biocompatibles, no inmunogénicos y carecen del potencial de formación de tumores endógenos y émbolos. 2) Son fisiológicamente más estables que las células, porque sus proteínas de adhesión a múltiples membranas permiten una unión eficiente en los tejidos diana. 3) Gracias a su membrana resistente, los exosomas mantienen su integridad durante los procedimientos de congelación y descongelación, haciendo posible el almacenamiento a largo plazo sin degradación biológica. 4) Podrían modificarse potencialmente con varios tipos de cargas, incluido mRNA, microRNA y proteínas, adaptados al proceso de la enfermedad de interés(2,3). El EXO-CD24 es un producto de investigación biológico basado en exosomas portadores de CD24 que se está investigando como tratamiento de COVID-19. El fundamento de este tratamiento es que los exosomas que sobre expresan CD24, aislados y purificados a partir de células T-REx-293 diseñadas para expresar CD24 en niveles altos, pueden suprimir la tormenta de citocinas, ya que el CD24 ejerce control negativo de la proliferación homeostática de las células T. Este producto es desarrollado por Tel-Aviv Sourasky Medical Center(4). Estudios publicados: No se identificó ningún estudio publicado concerniente a EXO-CD24, al efectuar la búsqueda a través de la Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE)1 de la Fundación Epistemonikos, con fecha 22 de febrero de 2021. CONCLUSIONES: EXO-CD24 es un producto de investigación biológico, basado en exosomas portadores de CD24, que se está investigando como tratamiento para COVID-19 moderado/severo en un ensayo clínico fase 1 en Israel, cuyo objetivo principal es evaluar su seguridad. No se identificó ninguna publicación científica respecto EXO-CD24. Por consiguiente, los resultados del referido ensayo clínico de fase 1 aún no han sido publicados ni registrados en ClinicalTrials.gov hasta la fecha.